Круп у детей

Содержание: [Показать]

Круп развивается у более чем 80 000 канадских детей каждый год, что делает его второй по частоте причиной респираторной недостаточности в первое десятилетие жизни. 1, 2 Он чаще поражает мальчиков, чем девочек (1,4: 1), и детей младшего возраста в возрасте от 6 месяцев до 3 лет чаще, чем младенцев, детей старшего возраста и подростков. 2 Крупу часто предшествуют неспецифический кашель, ринорея, ринорея, насморк и лихорадка в течение 24–72 часов с резким началом корявого кашля, охрипшего голоса и, часто, стридора на вдохе в ночное время. Круп вызывается вирусной инфекцией дыхательных путей, вызывающей отек и воспаление верхних дыхательных путей и слизистой оболочки гортани, что приводит к сужению подсвязочной области дыхательных путей. 3 Вирус парагриппа человека (типы 1 и 3) является наиболее распространенным патогеном, 4 но другие причинные вирусы включают вирусы гриппа A и B,респираторно-синцитиальный вирус, риновирус, коронавирус, метапневмовирус человека и аденовирус. 2, 5, 6 Происходят предсказуемые сезонные модели; пик заболеваемости крупом обычно приходится на позднюю осень. 2 Также обнаружены годовые закономерности: примерно на 50% больше случаев заболевания в нечетные годы 4, что коррелирует с распространенностью вирусов парагриппа в обществе.

Симптомы крупа чаще всего усиливаются ночью и могут быстро меняться в зависимости от того, спокоен ребенок или взволнован. 7 Как правило, симптомы недолговечны, примерно у 60% детей лающий кашель проходит через 48 часов, а у менее 2% симптомы сохраняются более 5 ночей. 7 На основании обзора данных об использовании педиатрических отделений и отделений неотложной помощи в Альберте, по крайней мере, две трети детей с крупом имеют легкие симптомы при поступлении (личное наблюдение). Данные по населению показывают, что 1–5% детей с крупом поступают в больницу, 8–10 и менее 3% из них получают интубацию. 11 - 14 Смерть случается редко; основываясь на совокупности данных из нескольких отчетов, мы оцениваем, что смерть наступает не более чем в 1 из 30 000 случаев. 11–16

Этот обзор будет посвящен диагностике и лечению крупа у детей, уделяя особое внимание клинической оценке тяжести заболевания для принятия управленческих решений. Рекомендации в этом обзоре основаны в первую очередь на надежных систематических обзорах и рандомизированных контролируемых исследованиях, а также на руководстве по клинической практике для крупа, которое было разработано программой «На пути к оптимизированной практике». 17 Во вставке 1 17–20 представлены доказательства, использованные в этом обзоре.

Вставка 1:

Доказательства, использованные в этом обзоре

Мы провели поиск в Кокрановской библиотеке, базах данных MEDLINE и Embase с 1966 по 31 января 2013 года на предмет соответствующей литературы по теме крупа и каждого клинического вопроса, использованного в этом обзоре. Мы искали доказательства высокого качества, особенно рандомизированные клинические испытания и систематические обзоры рандомизированных клинических испытаний. Рефераты статей, выявленных в ходе поиска, были просмотрены обоими авторами и отобраны для включения с использованием проверенных критериев, основанных на работе Джадада и его коллег, 18, 19 и Сакетта и его коллег. 20 Когда не было выявлено никаких надежных систематических обзоров или крупных рандомизированных клинических испытаний, мы включили более мелкие рандомизированные клинические испытания с учетом и обсуждением ограничений исследований.Мы также использовали руководство по клинической практике для диагностики и лечения крупа, разработанное в рамках программы «На пути к оптимизированной практике». 17

Когда следует заподозрить круп?

У ребенка с классическими признаками и симптомами (например, резкое начало лающего кашля, хриплый голос, инспираторный стридор и, часто, лихорадка) диагностика крупа проста и может быть установлена ​​надежно и безопасно с использованием анамнеза и физического осмотра. в одиночестве. Хотя менее 1% детей с острым стридором имеют другой диагноз, клиницисты должны рассмотреть альтернативную причину, если дети не реагируют на стандартную терапию или выглядят крайне нездоровыми (вставка 2). 3

Вставка 2:

Дифференциальный диагноз стридора 3

Общий

Реже

Редкий

Вдыхание или проглатывание инородного тела

Аллергическая реакция, вызывающая отек верхних дыхательных путей

Бактериальный трахеит - это острое, потенциально опасное для жизни заболевание, которое может проявляться внезапным появлением стридора и респираторного расстройства в результате наличия густых мембранозных выделений в трахее, и его очень сложно отличить от крупа. 21 Это часто следует за вирусоподобным респираторным заболеванием, от которого ребенок, кажется, выздоравливает, но затем его состояние резко ухудшается. 3 У ребенка с очень плохим внешним видом и лихорадкой, у которого после введения адреналина в небулайзере не наблюдается улучшения, следует учитывать бактериальный трахеит. 21 Лечение должно включать тщательное наблюдение за дыхательными путями и подготовку к возможной эндотрахеальной интубации, поскольку густые выделения в просвете трахеи могут вызвать внезапную обструкцию дыхательных путей. 21 Наиболее часто выделяемый бактериальный патогенStaphylococcus aureus , но были обнаружены и другие, включая стрептококки ( Streptococcus pneumoniae и стрептококки группы A), Moraxella catarrhalis , Haemophilus influenzae и анаэробные бактерии. 3, 21 Таким образом, рекомендуется начало внутривенного введения антибиотиков широкого спектра действия.

Эпиглоттит сейчас редко наблюдается после внедрения программ вакцинации против Haemophilus influenzae типа B ,но его следует рассматривать у детей с симптомами атипичного крупа. 22 Эпиглоттит проявляется резким началом дисфагии, слюнотечения, беспокойства и лихорадки, но лающий кашель, типичный для крупа, отсутствует. Ребенок предпочитает сидеть в вертикальном положении, чтобы поддерживать дыхательные пути в оптимальном положении для «нюхания». 3 У ребенка с эпиглоттитом есть риск развития полной обструкции дыхательных путей. Следовательно, требуется постоянный контроль со стороны врачей, обладающих навыками и опытом для обеспечения проходимости дыхательных путей ребенка, а также быстрое начало внутривенного введения антибиотиков широкого спектра действия. 21 Лечение в условиях интенсивной терапии необходимо для наблюдения за дыхательными путями ребенка до тех пор, пока лечение антибиотиками не подействует. 21 год

Следует учитывать и другие редкие причины стридора, в зависимости от клинических проявлений. Инородное тело в трахее или пищеводе может проявляться внезапным появлением стридора, особенно если в анамнезе есть заглатывание или удушение инородным телом. 3 В отличие от крупа продромальные вирусные симптомы или лихорадка обычно отсутствуют, если только инородное тело не осталось и не возникла вторичная бактериальная инфекция. Хриплый голос и лающий кашель обычно не наблюдаются. Другие инфекционные причины, включая заглоточный или перитонзиллярный абсцесс, также могут проявляться стридором и одышкой, кривошеей, дисфагией, слюнотечением, болью или ригидностью в шее и шейной лимфаденопатией; 21 однако характерный для крупа лающий кашель отсутствует. Аллергические реакции или острый ангионевротический отек могут возникнуть в любом возрасте с быстрым началом обструкции верхних дыхательных путей и стридора.наряду с другими признаками аллергии, включая крапивницу кожной сыпи. 3 Основные причины обструкции дыхательных путей могут усугубиться во время вирусной инфекции, и стридор может стать более заметным, имитируя круп. Некоторые примеры - ларингомаляция, врожденный стеноз подсвязочного канала, парез или паралич голосовых связок. Однако в большинстве случаев у ребенка в анамнезе был хотя бы легкий стридор, когда он не был серьезно болен.

Какие расследования необходимы?

Как отмечалось ранее, диагноз крупа в большинстве случаев надежно устанавливается на основании анамнеза и физикального обследования. У ребенка с типичными симптомами и отсутствием признаков, позволяющих предположить альтернативный диагноз, диагностические исследования бесполезны. Дополнительное тестирование следует использовать для редких нетипичных проявлений.

В соответствии с рекомендациями, разработанными программой «На пути к оптимизированной практике», вирусные культуры и экспресс-тесты на антигены не нужны для подтверждения диагноза или назначения терапии. 17 Рентгенографические исследования показаны редко и должны проводиться только у ребенка с атипичными симптомами, диагноз которого неясен или который не отвечает на лечение, как ожидалось. 17 Если выполняется фронтальная рентгенография шеи, можно увидеть сужение подсвязочного пространства, часто называемое колокольным признаком. Однако отсутствие этого признака не исключает круп. Рентгенографические исследования следует использовать с осторожностью, если они вообще используются, у пациентов с подозрением на бактериальный трахеит или эпиглоттит, поскольку эти исследования могут возбуждать у детей и вызывать острую обструкцию дыхательных путей. 17 Если проводится рентгенография,ребенок должен находиться под пристальным наблюдением персонала, обладающего навыками и опытом лечения трудных дыхательных путей. 21 Характерные рентгенологические признаки включают следующее: эпиглоттит - ненормально утолщенный надгортанник и надгортанниковые складки; при заглоточном абсцессе, выбухании мягких тканей задней стенки глотки; 23, а при бактериальном трахеите - неправильной формы слизистая оболочка трахеи или тяжей, выступающих в просвет трахеи или поперек нее. 23 Хотя рентгенограммы могут использоваться для подтверждения альтернативного диагноза, нормальный внешний вид пленки не обязательно исключает альтернативные диагнозы.выбухание мягких тканей задней стенки глотки; 23, а при бактериальном трахеите - неправильной формы слизистая оболочка трахеи или тяжей, выступающих в просвет трахеи или поперек нее. 23 Хотя рентгенограммы могут использоваться для подтверждения альтернативного диагноза, нормальный внешний вид пленки не обязательно исключает альтернативные диагнозы.выбухание мягких тканей задней стенки глотки; 23, а при бактериальном трахеите - неправильной формы слизистая оболочка трахеи или тяжей, выступающих в просвет трахеи или поперек нее. 23 Хотя рентгенограммы могут использоваться для подтверждения альтернативного диагноза, нормальный внешний вид пленки не обязательно исключает альтернативные диагнозы.

Как оценивается тяжесть заболевания?

Клиническая оценка используется для оценки тяжести заболевания в крупе. Были предложены и исследованы методы объективной оценки тяжести респираторного дистресс-синдрома у детей, но они практически не применимы в условиях неотложной помощи. 24–27 В клинических испытаниях в качестве критериев исхода использовались различные клинические баллы, но эти баллы показали недостаточную надежность при использовании широким кругом клиницистов. 28 Однако элементы клинических признаков в этих инструментах оценки полезны при оценке степени тяжести крупа (вставка 3). 17

Вставка 3:

Степень тяжести крупа и клинические особенности 17

Мягкий

Барки-кашель: иногда.

Стридор: от нулевого до ограниченного в состоянии покоя

Втяжение (над грудиной и / или между ребрами): от нулевого до умеренного

Умеренный

Барки-кашель: частый

Стридор: легко слышен в состоянии покоя

Втяжение (надгрудинное и / или межреберное): видно в покое

Бедствие или волнение: от нулевого до ограниченного

Тяжелый

Барки-кашель: частый

Стридор: выраженный на вдохе и иногда на выдохе

Втяжение (надгрудинное и / или межреберное): выраженное или тяжелое

Бедствие или волнение: существенное

Может присутствовать летаргия

Надвигающаяся дыхательная недостаточность

Кашель Барки: часто не заметен из-за усталости

Стридор: слышен в покое, но может быть тихим или плохо слышным.

Втягивание: не может быть отмечено

Вялость или снижение уровня сознания

Темный или синюшный без дополнительного кислорода

Серьезность симптомов у ребенка при обращении может служить надежным ориентиром для лечения. Хотя не существует общепринятых стандартов оценки тяжести заболевания, все системы клинической оценки, используемые для исследований, включают общие признаки. К ним относятся выраженность втягивания грудной стенки, наличие стридора в состоянии покоя или только при возбуждении, стридор только при вдохе или как при вдохе, так и при выдохе, цианоз и летаргия. 25, 29, 30 На практике большинство клиницистов характеризуют респираторный дистресс как легкую, умеренную, тяжелую или надвигающуюся дыхательную недостаточность. Одна из возможных схем классификации с использованием этих категорий была разработана на основе консенсуса экспертов для руководства «На пути к оптимизированной практике» и показана во вставке 3. 17 В этой схеме отсутствие стридора в состоянии покоя является ключевым признаком, который отличает легкий респираторный дистресс-синдром от умеренного.отсутствие постоянного возбуждения отличает умеренный дистресс от тяжелого, а отсутствие летаргии или цианоза в воздухе помещения отличает тяжелый дистресс от надвигающейся дыхательной недостаточности. 17

Как лечить круп?

Необходимо позаботиться о том, чтобы ребенку было комфортно, и не пугать ребенка, что может спровоцировать возбуждение и усугубить симптомы. 17 Этого можно добиться, усадив ребенка на колени родителю или опекуну. Существует общее мнение о том, что если у ребенка респираторная недостаточность, ему следует вводить кислород. 17, 30 Наиболее практичный метод введения кислорода - через пластиковую трубку, которую родители удерживают на расстоянии нескольких сантиметров от носа и рта ребенка (продувка кислородом). Хотя это формально не изучалось, наш практический опыт у постели больного подтверждает использование продувочного кислорода в этой клинической ситуации для улучшения насыщения кислородом. Хотя увлажненный воздух (туман) традиционно использовался в течение десятилетий в отделениях неотложной помощи, теперь окончательно доказано, что он неэффективен при крупе, и его не следует давать.31 год

Фармакотерапия

Простой алгоритм лечения из руководства «На пути к оптимизированной практике», основанный на оценке тяжести респираторного дистресса, может быть использован для управления крупом у детей (рис. 1). 17 Алгоритм описывает показания к использованию 2 стандартных методов лечения, кортикостероидов и распыленного адреналина, которые оказались эффективными.

Алгоритм ведения амбулаторного лечения крупа у детей по степени тяжести. ICU = отделение интенсивной терапии. Адаптировано с разрешения из программы «На пути к оптимизированной практике». 17

Кортикостероиды

Существуют четкие доказательства того, что кортикостероиды приносят пользу детям с симптомами крупа от легких до тяжелых. 32 - 34 В метаанализе данных 10 клинических испытаний, в которых участвовали дети с тяжелым крупом, которым требовалась интенсивная терапия, лечение кортикостероидами уменьшило эндотрахеальную интубацию в пять раз (отношение шансов [OR] 0,21, 95% доверительный интервал [CI] 0,05–0,84 ). 33 Рандомизированное клиническое исследование показало, что у детей, госпитализированных в больницу, лечение кортикостероидами сокращает продолжительность пребывания в больнице на треть по сравнению с плацебо (продолжительность пребывания в больнице: 12 часов для дексаметазона и 13 часов для будесонида против 20 часов для плацебо, пp p

Опубликованные испытания использовали несколько различных типов кортикостероидов и способов введения. В двух рандомизированных контролируемых испытаниях сравнивали 2 наиболее часто используемых пероральных кортикостероида, дексаметазон и преднизолон. В первом исследовании было обнаружено, что однократная пероральная доза дексаметазона превосходит преднизолон в снижении скорости возврата к медицинской помощи (снижение на 22%, 95% доверительный интервал от 8% до 35%). 40 В другом исследовании сравнивали пероральный дексаметазон с пероральным преднизолоном и не обнаружили разницы в изменении клинической оценки крупа через 4 часа ( p = 0,479) или в скорости возврата за медицинскую помощь. 41 год

Стандартная доза дексаметазона составляет 0,6 мг / кг, но всего лишь 0,15 мг / кг изучались в 4 рандомизированных исследованиях. Ни одно из этих испытаний не показало значительных различий между дексаметазоном в низких дозах (0,15 мг / кг) и стандартной дозе (0,6 мг / кг), хотя их выборки были небольшими и ни одно из них не было разработано как исследования не меньшей эффективности. 38, 41–43 Напротив, метаанализ 6 исследований детей, госпитализированных с крупом, показал, что более высокие дозы кортикостероидов были связаны с более высокой долей детей, показывающих клиническое улучшение. 33 Этот тип анализа, учитывая широкий спектр дизайнов исследований, может дать вводящие в заблуждение результаты. Следовательно, окончательные рекомендации относительно дозирования не подходят, и на данный момент клиницисты могут обоснованно защищать использование либо низких доз (0,15 мг / кг), либо стандартных доз (0.6 мг / кг) дексаметазон.

Способ введения кортикостероидов (пероральный, небулайзерный или внутримышечный) подвергся обширным исследованиям. Три рандомизированных клинических испытания, сравнивающих распыленный будесонид с пероральным или внутримышечным дексаметазоном, не обнаружили разницы в продолжительности пребывания в больнице (13 часов для будесонида против 12 часов для внутримышечного дексаметазона, незначительно), 35 случаев госпитализации (35% для будесонида). v. 17% для внутримышечного дексаметазона, p = 0,18) 36 или клиническая оценка крупа через 4 часа ( p = 0,70). 44 Три рандомизированных клинических испытания показали, что внутримышечный дексаметазон не дает преимущества по сравнению с пероральными кортикостероидами ни при изменении клинической оценки крупа через 4 часа ( стр.= 0,18), 45 разрешение симптомов крупа через 24 часа (2% для внутримышечного v. 8% для перорального введения, незначительно) 46 или скорость возврата к медицинской помощи (32% для внутримышечного v. 25% для перорального введения, p = 0,198). 47 Кинетика перорального дозирования также показывает быстрый пик уровней в сыворотке, который происходит в течение 1 часа. 48 Однако небулайзерное введение можно рассмотреть в редких случаях, когда у пациента наблюдается стойкая рвота.

Нет опубликованных исследований, сравнивающих эффективность однократных и многократных кортикостероидов. В рандомизированном исследовании, в котором участвовали дети с легким крупом, получавшие однократную пероральную дозу дексаметазона, симптомы у детей в группе плацебо в основном исчезли в течение 48 часов после включения в исследование. 37 Следовательно, маловероятно, что лечение легкого крупа дополнительными дозами принесет существенный эффект. Дети с более длительными симптомами, госпитализированные в больницу, могут получить пользу от дополнительных доз; однако этот вопрос еще не решен путем формального исследования.

Распыленный адреналин

Хотя сравнительно немного рандомизированных исследований изучали пользу распыленного адреналина у детей с крупом 29, 34, 49, 50, их результаты достаточно последовательны и убедительны, чтобы поддерживать его рутинное использование для быстрого и краткосрочного облегчения тяжелого респираторного дистресса. 51 Эти испытания показали начало эффекта в течение 10 минут и ослабление эффекта через 1-2 часа. 29, 49, 50 В то время как несколько опубликованных испытаний не продемонстрировали какого-либо устойчивого преимущества, помимо краткосрочного улучшения клинических показателей, 51 данные раннего исторического когортного исследования показали снижение числа интубаций и смертей у детей с крупом после введения лечения с помощью адреналин.52 Доказательства безопасности применения адреналина в амбулаторных условиях получены в 5 проспективных когортных исследованиях, в которых участвовало в общей сложности 253 ребенка, получавших адреналин и дексаметазон. 36, 53–56. Исследования показали, что 12 (5%) детей обратились за помощью в течение 48–72 часов после выписки, 6 (2%) впоследствии были госпитализированы, и ни у одного из них не было других побочных эффектов. 36, 53 - 56 Кокрановский обзор, который включал данные 8 рандомизированных клинических испытаний, показал, что лечение распыленным адреналином было связано с значительным клиническим улучшением показателей крупа через 30 минут после введения (стандартизованная разница средних значений -1,56, 95% доверительный интервал от -2,23 до -0,89 ). 51 У детей, госпитализированных с крупом, продолжительность пребывания была короче в группе, получавшей распыленный адреналин, по сравнению с плацебо (средняя разница -32 ч, 95% ДИ -59.От 1 до -4,9). 51

В исследованиях лечения крупа распыленным адреналином использовались как рацемический, так и L-адреналин. Одно небольшое исследование показало, что L-адреналин (5,0 мл, 0,1% [1: 1000]) был таким же эффективным и безопасным, как рацемический адреналин (0,5 мл, 2,25%). 57 В Кокрановском обзоре сравнивали рацемический и L-адреналин и не обнаружили разницы в баллах по крупу через 30 минут (стандартизованная средняя разница 0,33, 95% ДИ от -0,42 до 1,08), но через 2 часа L-адреналин показал небольшое, но значительное снижение оценка крупа по сравнению с рацемическим адреналином (стандартизованная разница средних 0,87, 95% доверительный интервал от 0,09 до 1,65). 51 L-адреналин в настоящее время широко используется вместо рацемического адреналина, поскольку последний больше не коммерчески доступен в Канаде.

Прочие фармакотерапии

Североамериканские исследования вариативности практики предполагают частое использование нескольких других фармацевтических агентов, включая сальбутамол и антибиотики, для лечения крупа у детей. 58 Хотя не было опубликовано рандомизированных исследований по оценке эффективности этих агентов, их использование, исходя из теоретических соображений, не должно приносить пользы. Сальбутамол, селективный агонист β 2 , вряд ли сможет обратить вспять сужение верхних дыхательных путей, потому что он не содержит гладких мышц, а антибиотики вряд ли сократят продолжительность симптомов, поскольку круп вызван вирусной инфекцией. 30

Heliox используется в некоторых североамериканских центрах, хотя данных, подтверждающих его общее использование, недостаточно. Считается, что гелиокс, смесь гелия низкой плотности (вместо азота) с кислородом, уменьшает турбулентность воздушного потока через суженные дыхательные пути, тем самым уменьшая работу дыхания. Однако Кокрановский систематический обзор данных клинических испытаний не показал клинически или статистически значимого преимущества у детей со средним или тяжелым крупом. 59

Когда безопасно выписывать ребенка домой?

В руководстве «На пути к оптимизированной практике» предполагается, что детей без стридора или втягивания грудной стенки в покое можно безопасно выписать домой, тогда как детей с постоянным стридором и втягиванием грудной стенки более чем через 4 часа после лечения кортикостероидами следует госпитализировать (рисунок 1). 17 В руководстве также предлагается учитывать социально-демографические или условные факторы, такие как зависимость родителей от общественного транспорта, проживание вдали от медицинских учреждений и неблагоприятные погодные условия. 17

Было опубликовано мало строгих доказательств, которыми можно руководствоваться при разработке стандартов, определяющих, когда безопасно выписывать детей домой или когда необходимо госпитализировать их. Проспективное обсервационное исследование, проводившееся до того, как кортикостероиды или адреналин стали регулярно применяться амбулаторно, включало 527 детей с крупом, которые находились в отделении неотложной помощи. 60 Исследование показало, что дети с втягиванием грудины и грудной стенки при первичном обращении имели значительно более высокий риск более длительного пребывания в больнице и интубации по сравнению с детьми без втягивания. 60

Споры в лечении и пробелы в знаниях

После десятилетий противоречий и тщательных исследований лечение кортикостероидами было признано методом выбора для детей с крупом всех уровней тяжести. Однако области, требующие дальнейшего изучения, - это наиболее эффективный диапазон доз кортикостероидов и то, есть ли польза от повторных доз кортикостероидов при лечении более тяжелого крупа. Хотя литературы по лечению адреналином сравнительно меньше, существуют достаточно веские доказательства, подтверждающие его использование для временного облегчения обструкции верхних дыхательных путей в более тяжелых случаях крупа. С другой стороны, хотя аэрозольная терапия прочно вошла в арсенал амбулаторного лечения крупа на протяжении многих лет, сейчас было показано, что она неэффективна и, следовательно, редко используется в условиях неотложной помощи.

Вывод

Лечение всех детей с крупом кортикостероидами и детей с тяжелым респираторным дистресс-синдромом с помощью распыленного адреналина может существенно снизить количество интубаций, госпитализаций и повторных посещений для получения медицинской помощи, тем самым снижая расходы на здравоохранение, улучшая результаты лечения детей и уменьшая бремя болезни для семей детей. .

Ключевые моменты

Круп, вызванный вирусной инфекцией верхних дыхательных путей, является второй по частоте причиной респираторной недостаточности у детей.

Для крупа характерны резкое начало лающего кашля, инспираторный стридор, охриплость голоса и респираторный дистресс.

Пероральные кортикостероиды уменьшают тяжесть и продолжительность респираторного дистресса, необходимость госпитализации, интубации дыхательных путей и повторных посещений врача.

Для детей с тяжелой респираторной недостаточностью распыленный адреналин дает быстрое, но временное облегчение.

Большинство детей, включая многих с тяжелым респираторным дистресс-синдромом на момент обращения, могут быть безопасно выписаны домой после лечения и нескольких часов наблюдения.

Дополнительный материал

Сноски

Конкурирующие интересы:Кэндис Бьорнсон получила компенсацию за проезд, а ее учреждение получило грант от AbbVie. Никаких конкурирующих интересов, заявленных Дэвидом Джонсоном.

Эта статья прошла рецензирование.

Соавторы:оба автора внесли значительный вклад в концепцию и дизайн статьи, составили проект статьи и критически отредактировали ее с учетом важного интеллектуального содержания. Оба автора одобрили версию, представленную для публикации.